Nhân vật chính Chuck Greene là người phải chịu trách nhiệm cho đại dịch xác sống tại thành phố Fortune City.
Trong phần tiếp theo của loạt game ăn khách Dead Rising này, người chơi sẽ được hóa thân vào nhà cựu vô địch đua moto mang tên Chuck Greene. Cơn ác mộng diễn ra khi anh đến Fortune City để tranh tài trong cuộc thi "Terror is Reality", một game show khá ghê rợn yêu cầu người chơi phải sống sót giữa hàng đàn zombie để làm thỏa mãn những khán giả ưa thích phim kinh dị và cảm giác mạnh trên toàn cầu.
Để giúp các game thủ đương đầu với khó khăn và thử thách này, tất cả những ưu điểm trong lối chơi của phiên bản Dead Rising đầu tiên đều xuất hiện trong Dead Rising 2, cộng thêm những yếu tố hoàn toàn mới.
Với số lượng zombie xuất hiện chóng mặt, việc phải giải quyết hết đám thây ma này chắc chắn không đơn giản và tốn sức lực. Hòa chung với trào lưu co-op đang bùng nổ, Dead Rising 2 cho phép các game thủ chiến đấu cùng bạn bè của mình thông qua chế độ chơi mạng 2 người. Việc hỗ trợ 2 người chơi theo chế độ Co-op đã giúp Dead Rising 2 mang lại nhiều giây phút khá thư giãn cũng như sự đa dạng về chiến thuật. Ví như, một người có thể làm mồi nhử thu hút những con zombie đang đi lại trên màn hình, trong khi đồng đội sẽ là người đứng ở vị trị thuận lơị để kết liễu những con quái vật gớm giếc này.
Bên cạnh đó, Dead Rising 2 còn có một chế độ chơi mang tên: Terror is Reality, là một mục chơi mạng, hỗ trợ cùng lúc 4 người chơi thi đấu theo hình thức đối đấu trực tiếp với từng đợt zombie xuất hiện.
Còn nhớ, với hàng trăm zombie xuất hiện cùng một lúc trên màn hình, Dead Rising đã cho phép người chơi tận dụng tất cả những đồ vật trong siêu thị như vũ khí để chống lại đống thây ma này. Giờ đây, khi Dead Rising 2 mang đến hàng nghìn con zombie ghê rợn này cùng một lúc, Chuck Greene chắc chắn cần nhiều "đồ chơi" hơn.
Không chỉ sử dụng được hầu như tất cả đồ vật có trong môi trường game, Chuck Greene còn có thể kết hợp chúng lại với nhau để tạo ra những vũ khí mới. Không có giới hạn cụ thể nào trong Dead Rising 2, tất cả đều phụ thuộc vào sự tưởng tượng và sức sáng tạo của game thủ. Tuy nhiên, người chơi vẫn có thể mở khóa được những "combo cards", đây là những chỉ dẫn đặc biệt sẽ giúp cho các game thủ biết những đồ vật nào kết hợp với nhau sẽ cho ra kết quả tốt nhất.