Mặc dù Monster Sanctuary lấy rất nhiều cảm hứng từ các trò chơi thuần hóa quái vật khác như Pokemon hay Siralim, nhưng hệ thống chiến đấu của nó cũng rất khác biệt và không thể tiếp cận theo cùng một cách. Những game thủ đã từng chơi thể loại này có thể thấy hệ thống chiến đấu của Monster Sanctuary khó khăn hơn một chút so với những gì mình nghĩ.
Dù sự trừng phạt trong chiến đấu của trò chơi này khá lớn, tuy nhiên, game thủ sẽ không mất nhiều thời gian để xử lý hệ thống phức tạp này với những mẹo combat để đánh bại Monster Sanctuary sau đây.
Các trạng của quái vật trong đội sẽ có rất nhiều thay đổi khác nhau, một trong những thứ cần lưu ý đó là điểm yếu của chúng. Trong khi có nhiều quái vật mạnh có thể được tìm thấy ở đầu trò chơi, thì cũng có nhiều yếu hơn trước một số yếu tố.
Chẳng hạn như Vaero, Monk và Catzerker, tất cả đều yếu trước sát thương Đất, trong khi có khả năng chống lại sát thương Gió. Cả điểm yếu và khả năng chống chịu của quái vật đều phải được tính đến, nếu không các trận chiến sẽ khó khăn hơn, và game thủ sẽ nhanh chóng bại trận nếu trong đội có nhiều quái vật chung một điểm yếu.
Người chơi cũng cần đảm bảo rằng các quái vật tấn công trong đội có nhiều hình thức tấn công khác nhau. Ví dụ, Brutus chỉ có thể học các đòn tấn công Neutral, chỉ hạ gục được một số ít quái vật. So sánh với Manticorb, Monk và Imori, đều có khả năng tạo ra nhiều yếu tố tấn công khác nhau, mặc dù cả Manticorb và Imori tập trung nhiều vào sát thương chí mạng.
Sát thương chí mạng là một yếu tố chiến đấu mà không có quái vật nào có khả năng chống lại. Trong khi nhiều quái vật sẽ chống lại các yếu tố của cuộc tấn công, hoặc chống lại sát thương chip debuff (trong một số trường hợp hiếm hoi), Bleed độc đáo ở chỗ nó không bị chống lại bởi bất cứ thứ gì và là một cách chắc chắn để đảm bảo người chơi đang gây thêm sát thương.
Các quái vật như Catzerker và Imori rất tuyệt vời trong việc gây ra Bleed nhờ có Critical chance và Critical damage, tuy nhiên, giống như hầu hết các quái vật khác tập trung vào Bleed, chúng cũng có khả năng phòng thủ rất tệ và có thể bị hạ gục rất nhanh nếu bị tập trung quá nhiều.
Trong Pokemon, việc hồi máu thường là nhiệm vụ của các vật phẩm, vì việc lãng phí một lượt để chữa lành cho đồng đội không phải lúc nào cũng đáng để từ bỏ sát thương gây ra.
Điều này sẽ ngược lại trong Monster Sanctuary là bắt buộc nếu muốn sống sót trong những trận chiến đầy thử thách. Đặc biệt, các trận chiến Champion đòi hỏi một healer trong đội, vì họ có thể tấn công nhiều lần trong một lượt duy nhất và nhiều con cũng có thể liên tục tự buff để gây ra nhiều sát thương hơn bình thường.